Pozitif Yaşam Derneği
Tam iyileşmeye doğru: HIV rezervuarları ve bunları kontrol etmek için stratejiler

Tam iyileşmeye doğru:

HIV rezervuarları ve bunları kontrol etmek için stratejiler

16-17 Temmuz 2010, Viyana



KONFERANS RAPORLARI

2. Oturumdan Yazman özetleri:


Persistansın mekanizmaları nelerdir?

Bu oturum, latent HIV rezervuarlarının oluşumu ve sürdürülmesinde rol oynayan moleküler mekanizmaların ve bu rezervuarların dinamik yapısının tartışılmasına ayrılmıştır.

Öncelikle, Erik Verdin, konuya genel bir yaklaşım gösteren konuşmasında, HIV’in, latentliğin oluşumu ve sürdürülmesine yol açan transkripsiyonel sessizliği üzerine odaklanmıştır. Farklı laboratuarlarda yapılmış çalışmalar, HIV’in transkripsiyonel 16 Hiv Tedavi Bülteni Türkiye sessizliğinin, birden çok faktörü kapsayan bir süreç olduğunu düşündürmektedir. Kilit nitelikteki transkripsiyonel faktörlerin (örn., NF-κB, NF-AT, STAT5, P-TEFb) bulunmaması, kromatinde değişikliğe yol açan enzimler (örn., HDAC’ler, SUv39H1) ve DNA metilasyonu bu faktörler arasında sayılabilir. Bunların tümü, baskılayıcı bir kromatin çevresinin oluşmasına yol açabilir. Bu konuşmayı, transkripsiyonel latentliğin moleküler mekanizmalarına odaklanan üç ayrı konuşma izlemiştir.

Öncelikle, Dr. Alessandro Marcello, nükleer lokalizasyon ile HIV’in transkripsiyonel durumu arasındaki olası bağıntıyı incelemiştir. Provirüsün aktivasyonu, onun lokalizasyonunu değiştirmemektedir.Farklı laboratuarlardan sunulan raporlarda, transkripsiyon açısından baskılanmış olma koşullarında, negatif transkripsiyon elongasyon faktörlerinin etkisine bağlı olarak viral tetikleyicinin durakladığı belirtilmiştir. Pozitif transkripsiyon elongasyon faktörü b (P-TEFb), HIV mRNA’nın etkin bir biçimde uzaması için gerekli olan Tat proteini açısından kritik öneme sahip bir kofaktördür. Dr. Rohr, HIV tetikleyicinin, CTIP2 aracılı baskılanmasında rol oynayan mekanizmayı anlamak için yaptığı çalışmalarda, CTIP2’nin, 2 adet baskıcı kompleks şeklinde bulunduğunu saptamıştır.  Bunlardan biri, HDAC2 ve SU39H1’den oluşmaktadır; diğeri ise CTIP2 ve inaktif P-TEFb’den meydana gelmektedir. 

Bu nedenle, P-TEFb aktivitesinin CTIP2 aracılığıyla baskılanması, HIV’in latentliğine katkıda bulunmaktadır.Pozitif transkripsiyon elongasyon faktörü b (P-TEFb), HIV mRNA’nın etkin bir biçimde uzaması için gerekli olan Tat proteini açısından kritik öneme sahip bir kofaktördür. Dr. Rohr, HIV tetikleyicinin, CTIP2 aracılı baskılanmasında rol oynayan mekanizmayı anlamak için yaptığı çalışmalarda, CTIP2’nin, 2 adet baskıcı kompleks şeklinde bulunduğunu saptamıştır.  Bunlardan biri, HDAC2 ve SU39H1’den oluşmaktadır; diğeri ise CTIP2 ve inaktif P-TEFb’den meydana gelmektedir. Bu nedenle, P-TEFb aktivitesinin CTIP2 aracılığıyla baskılanması, HIV’in latentliğine katkıda bulunmaktadır.

Daha sonra Dr. Bijan Sobhian, Tat/P-TEFb komplekslerinin bileşimini irdelemiş ve Tat proteininin, biyokimyasal açıdan farklı iki kompleks şeklinde bulunduğunu saptamıştır. Aktif kompleks Tatcom1, özünde P-TEFb’den ve transkripsiyon elongasyonunda rol oynadığı bilinen yeni pek çok faktörden meydana gelmektedir. Birden çok işleve sahip olan bu kompleks, P-TEFb’nin en üst düzeyde aktivite göstermesi için gerekli proteinleri içerir. Tatcom1’in alt birimleri, viral tetikleyici bölgeye, Tat’a bağımlı bir biçimde çağrılırlar. Bu alt birimin yok edilmesi, Tat’ın transkripsiyonel aktivitesinin azalmasına neden olmuştur. Bu nedenle, HIV’in latent durumdan yeniden aktif duruma dönebilmesi için aktif P-TEFb’nin uyarılması gerekir. HIV tetikleyiciyi susturmak için aktif P-TEFb’nin hedeflenmesi konusu, geleceğin zorlu konularından biri olacaktır.

Dr. Tae-Wook Chun, latent rezervuarın dinamik yapısı üzerinde durmuştur. kART kullanan hastaların çoğunluğunda düşük düzeyde viremi sürmekte ve bunun nedeni bilinmemektedir. Viral replikasyonun sürmesi, bazı hastalarda bu viremi için açıklayıcı neden olabilir. Latent rezervuarı tasfiye etmek için bu virüsün nereden geldiğinin anlaşılması önemlidir.

 

Son olarak, Dr. Gero Hütter, yakın tarihte Berlin’de, delta CCR5 kemik iliği transplantasyonu yapılmış bir hastanın, viral geri tepme olmadan kART’yi bırakabilmesi konusunu irdelemiştir. Hastadan alınan örneklerde HIV RNA ve DNA’sı negatif bulunmuştur. Bu bulgular, bağışıklık sisteminin, CCR5 kemik iliği ile yeniden yapılandırılmasının, latent rezervuarı da eradike ettiğini (Editörün notu: ya da rezervuarın sebat ettiğini, fakat yeni virüsün, bu yeni hücrelere girememesi nedeniyle CD4 kompartmanında enfeksiyonu yeniden başlatamadığını) düşündürmektedir.


Sonuç olarak, bu oturumda, HIV’in latentliğinin birden çok faktörü barındıran yapısı ve bu yapıyı anlamak için daha çok yol kat edilmesi gerektiği vurgulanmıştır. Bunun ardından, muhtemelen, kART alan hastalarda latent rezervuarın azaltılması için, karma tedavilerin belirlenmesi veya ortak mekanizmaların tanımlanması gerekecektir. Latent olarak enfekte hücrelerin azlığı (1/106 lenfosit) nedeniyle, hastalardan elde edilen birincil hücrelerle çalışmak da güçtür. Latentliğe ilişkin çeşitli modellerin pek çok eksiği olduğundan, hastalardan elde edilen latent olarak enfekte olmuş hücre topluluklarının soyutlanması ya da en azından zenginleştirilmesi önemli bir noktadır.


HIV Tedavi Bülteni Türkiye Özel sayı 2010 http://egehaum.com/htbt.pdf





Copyright © 2010, Pozitif Yasam Derneği    powered by: minduce
home iletisim